Di Roma, ia ditahbiskan menjadi pendeta pada tanggal 19 Juni 1982, di Kolese Augustinian Saint Monica oleh Uskup Agung Jean Jadot, yang saat itu menjabat sebagai wakil presiden Sekretariat untuk Non-Kristen, yang kemudian menjadi Dewan Kepausan untuk Dialog Antaragama dan kemudian Departemen untuk Dialog Antaragama.
Prevost memperoleh gelar sarjana mudanya pada tahun 1984 dan tahun berikutnya, sambil mempersiapkan tesis doktoralnya, ia dikirim ke misi Agustinian di Chulucanas, Piura, Peru (1985–1986).
Pada tahun 1987, ia mempertahankan tesis doktoralnya tentang "Peran Prior Lokal dalam Ordo Santo Agustinus" dan diangkat sebagai direktur panggilan dan direktur misi Provinsi Agustinian "Mother of Good Counsel" di Olympia Fields, Illinois (AS).
Misi di Peru
Tahun berikutnya, ia bergabung dengan misi di Trujillo, juga di Peru, sebagai direktur proyek pembentukan bersama untuk para calon Agustinian dari vikariat Chulucanas, Iquitos, dan Apurímac.
Selama sebelas tahun, ia menjabat sebagai prior komunitas (1988–1992), direktur pembinaan (1988–1998), dan instruktur bagi para anggota yang telah mengucapkan kaul (1992–1998), dan di Keuskupan Agung Trujillo sebagai vikaris yudisial (1989–1998) dan profesor Hukum Kanon, Patristik, dan Teologi Moral di Seminari Tinggi “San Carlos y San Marcelo.”
Pada saat yang sama, ia juga dipercayakan dengan pemeliharaan pastoral Our Lady Mother of the Church, yang kemudian didirikan sebagai paroki Saint Rita (1988–1999), di pinggiran kota yang miskin, dan menjadi administrator paroki Our Lady of Monserrat dari tahun 1992 hingga 1999.
Pada tahun 1999, ia dipilih sebagai Prior Provinsi dari Provinsi Augustinian “Mother of Good Counsel” di Chicago, dan dua setengah tahun kemudian, Kapitel Umum biasa dari Ordo Santo Augustinus, memilihnya sebagai Prior Jenderal, dan mengukuhkannya pada tahun 2007 untuk masa jabatan kedua.
Pada bulan Oktober 2013, ia kembali ke Provinsi Agustinian di Chicago, bertugas sebagai direktur pembinaan di Biara Santo Agustinus, anggota dewan pertama, dan vikaris provinsi—peran yang dipegangnya hingga Paus Fransiskus mengangkatnya pada tanggal 3 November 2014, sebagai Administrator Apostolik Keuskupan Peru di Chiclayo, mengangkatnya ke martabat episkopal sebagai Uskup Tituler Sufar.
Ia masuk Keuskupan pada tanggal 7 November, di hadapan Nuncio Apostolik James Patrick Green, yang menahbiskannya menjadi Uskup sebulan kemudian, tepatnya tanggal 12 Desember, Hari Raya Bunda Maria dari Guadalupe, di Katedral Saint Mary.
Semboyan episkopalnya adalah “In Illo uno unum”—kata-kata yang diucapkan Santo Augustinus dalam khotbahnya mengenai Mazmur 127 untuk menjelaskan bahwa “meskipun kita umat Kristiani banyak jumlahnya, kita adalah satu dalam satu Kristus.”
Menjadi Uskup Chiclayo Peru dari tahun 2015 hingga 2023
Pada tanggal 26 September 2015, ia diangkat menjadi Uskup Chiclayo oleh Paus Fransiskus.
Pada bulan Maret 2018, ia terpilih sebagai wakil presiden kedua Konferensi Episkopal Peru.
Ia juga menjabat sebagai anggota Dewan Ekonomi dan presiden Komisi Kebudayaan dan Pendidikan.